（一）刷屏的新药

　　Sotorasib对什么样患者有用呢？

　　这次批准的适应证，是治疗携带特定的KRAS基因突变（KRAS-G12C），且用过至少一次其它药物（比如化疗、免疫疗法）的晚期非小细胞肺癌患者。

　　KRAS-G12C到底是什么意思？

　　这是KRAS基因突变的一种亚型。

　　KRAS基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型，除了G12C，还有G12V、G13V、G12D、G13D，等，也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊的突变，从而产生了一个强致癌基因。

　　Sotorasib是KRAS靶向药，但并不是对所有KRAS突变细胞都有效，而是只针对携带KRAS-G12C突变的肿瘤细胞。

　　所以，准确地说，Sotorasib应该叫KRAS-G12C靶向药。

　　在临床研究中，100多位使用过免疫疗法或化疗后耐药，同时携带KRAS-G12C的晚期肺癌患者尝试Sotorasib，结果36%患者的肿瘤都显著缩小，平均能持续10个多月。

　　需要特别指出的是，携带KRAS基因突变的患者，通常就没有EGFR或者ALK基因突变，所以无法从常用的肺癌靶向药中获益。

　　以前，这些患者只能化疗；PD-1/PD-L1类免疫药物出现后，有些患者也能尝试免疫疗法。但如果患者对免疫疗法或化疗耐药，往往就没有什么好办法了，生存率非常低。

　　现在，他们又有了新的选择和希望，那就是Sotorasib这样的新型靶向药。

　　（二）抗癌靶向药的圣杯

　　近几年是抗癌药的爆发期，每年都有好几个新的靶向药上市，但KRAS靶向药有着与众不同的地位。

　　KRAS是最早被发现的致癌基因之一，也是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一。

　　从1982——83年，KRAS被确定是人类肿瘤的致癌基因，到2021年新药上市，科学家花了整整40年，才第一次成功开发出了针对这个基因的靶向药。

　　几乎所有做抗癌药的科学家，包括菠萝自己在内，都梦想过做出针对KRAS的靶向药，因为它是个完美的抗癌靶点，被称为“肿瘤靶向药的圣杯”。为什么呢？

　　因为KRAS靶点具备三个重要的特质：

　　在肿瘤中突变比例高，受益患者多。高达90%的胰腺癌都携带KRAS突变，在结直肠癌和肺癌中比例也很高。

　　携带KRAS突变的肿瘤细胞，生长强烈依赖这个基因。一旦被抑制，肿瘤细胞就会停止生长或者死亡。

　　正常细胞没有KRAS突变，也不依赖这个基因。因此，理论上好的靶向药副作用会比较小。

　　所以，从80年代KRAS突变被发现开始，科学家就一直在尝试各种各样的办法来抑制KRAS的功能。无数科学家和药厂，前仆后继，做了各种努力，但由于复杂的生物学原因，一直失败，无数金钱和时间付之东流。

　　直到2013年，出现了一个重大突破！

　　美国加州大学的著名科学家Kevan Shokat在《自然》杂志上发表突破性结果，找到了一种新的抑制KRAS突变的方法，一下子为KRAS靶向药开发带来了全新的思路和希望。

　　今天上市的Sotorasib，就是基于8年前的这项研究而优化出来的新药。除了它，还有好几个药物，包括紧跟其后的MRTX849、ARS-3248等，都是非常类似的思路和方法。

　　中国也有很多公司在开发这一类KRAS抑制剂，尤其是看到了AMG510和MRTX849在临床的成功后。一方面，希望国产药物能成功，给患者带来更多选择，另一方面也希望不要一窝蜂，重蹈当年100多个国产PD-1免疫药的覆辙，浪费太多资源。

　　KRAS靶向药有多大的价值，从Mirati这家小生物技术公司的股价就可见一斑。它的新药MRTX849，在KRAS靶向药开发上目前排名靠前，有望第二个上市。

　　它在非小细胞肺癌中的早期临床结果看起来很不错：50%以上肿瘤缩小，90%以上肿瘤得到控制。

　　正因为这些数据，再加上持续创新的研究，这家公司的股票已经从2017年的5美金，持续攀升到今年初的200多美金，目前市值高达81亿美金。

　　（三）携带KRAS-G12C的患者

　　大家肯定会问，哪些患者携带KRAS-G12C突变呢？

　　最新的一些数据显示，在所有中国肿瘤患者中，整体有2-3%携带KRAS-G12C突变。

　　在不同癌症类型中，这个突变的比例不同。相对而言，肺癌、结直肠癌、胆管癌、子宫内膜癌中比例较高。

　　这次Sotorasib获批，针对的是非小细胞肺癌。

　　肺癌是中国第一大癌症，每年有60多万非小细胞肺癌患者。2020年，中国吴一龙团队发表的一项大规模统计发现，中国非小细胞肺癌患者中约3%是KRAS-G12C突变。

　　简单计算一下，中国每年的KRAS-G12C突变非小细胞肺癌患者有近2万。他们都是潜在的新药获益者。

　　研究还发现，这些携带KRAS-G12C突变的肺癌患者，恶性程度更高，以往治疗方法更少，生存期更短。

　　现在新药给他们带来了新的希望。

　　特别值得一提的是，这个靶向药对于吸烟导致的肺癌患者尤其重要。

　　因为在抽烟的肺癌患者中，KRAS突变比例更高。统计发现，绝大多数中国KRAS-G12C突变的肺癌患者，都是吸烟者或者有吸烟史。

　　他们会是KRAS靶向药最大的受益人群。

　　但即使这样，我还是希望更多人能够尽早戒烟，因为再好的药，都比不过不得癌症。

　　美国由于控烟成功，过去30年，让男性肺癌死亡率下降了50%！远远好过任何药物。更何况，戒烟省钱，不得癌症更省钱！

　　明天（5月31号）就是世界无烟日，希望更多人能加入戒烟行列，和身边的人共享无烟环境！

　　（四）前沿和希望

　　Sotorasib的上市只是一个开始。

　　针对KRAS突变肿瘤，还有很多别的新药正在临床研究，除了更多KRAS-G12C靶向药，还有针对KRAS-G12D的靶向药，针对SHP2的靶向药，针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药，针对KRAS降解的靶向药，等等。

　　理论上，这一类KRAS-G12C靶向药还可以和很多药，包括免疫药和靶向药联用，产生更好的效果。

　　去年看到一个很有意思的案例，一名肺癌患者先后接受了化疗、免疫疗法和 KRAS-G12C抑制剂的治疗，都耐药宣告失败。后来，这名患者开始接受KRAS抑制剂+SHP2抑制剂的组合疗法，结果肿瘤体积成功缩小了60%！

　　这说明联合用药或许可以让更多患者从中获益。目前有大量组合疗法的临床试验正在进行，让我们拭目以待。

　　抗癌药的进展日新月异，随时都有好消息出现，希望患者能保持希望，祝福更多人早日康复。